La più grande università cattolica d'Europa è stata fondata nel 1921 da padre Agostino Gemelli insieme a un gruppo di intellettuali cattolici: Ludovico Necchi, Francesco Olgiati, Armida Barelli edErnesto Lombardo.
Tutto nasce l'anno precedente quando viene creato l'Istituto Giuseppe Toniolo di Studi Superiori, ente fondatore dell'Ateneo. Alla fine dell'anno successivo viene inaugurata ufficialmente a Milanol'Università Cattolica del Sacro Cuore alla presenza dell'arcivescovo di Milano, cardinale Achille Ratti, futuro Papa Pio XI. Nel 1924 arriva il riconoscimento statale come università libera.
Nel 1928 padre Agostino Gemelli acquista l'antico monastero di Sant'Ambrogio, che diviene la sede centrale dell'Università Cattolica il 30 ottobre 1932. L'opera di riqualificazione, restauro e ampliamento della struttura con nuovi edifici viene affidata all'architetto Giovanni Muzio.
Nel dopoguerra viene edificata la sede di Piacenza, attiva a partire dall'anno accademico 1952/53. Nel 1964, viene inaugurato aRoma il Policlinico Universitario "Agostino Gemelli" annesso alla facoltà di Medicina e chirurgia. Nel 1965 si inaugura la sede diBrescia mentre nel 1984 iniziano le prime lezioni nel campus di Cremona.